编者按：急性心肌梗死（AMI）是一种危及生命的心血管急症，其高发病率和高死亡率使其成为常见的急危重症疾病。与其他哺乳动物不同，斑马鱼能够通过心肌细胞（CMs）的增殖来实现心脏的完全再生。今天，我们分享德国乌尔姆大学、博罗尼亚大学等研究团队于2025年2月在《Nature Communications》上发表的最新研究成果。该研究指出，克服复制压力的能力是增强斑马鱼心脏再生能力的关键因素，同时揭示了骨形态发生蛋白（BMP）信号在促进无压力DNA复制中的作用。

研究表明，再生的心肌细胞在经历DNA复制压力时，组织再生能力降低，这与哺乳动物的衰老过程密切相关。抑制ATM和ATR激酶的实验结果显示，DNA损伤应答信号对斑马鱼心脏再生至关重要。通过转基因与突变体技术操纵BMP-Smad信号，研究发现BMP信号不仅可以缓解心肌细胞的复制压力，也能使新生小鼠的人类成纤维细胞、造血干细胞（HSCs）及其祖细胞（HSPCs）免受此压力。DNA纤维测定技术的分析结果表明，BMP信号能够在复制压力造成停滞后重新启动复制叉。

研究亮点

• 首次证明斑马鱼心脏再生过程中，增殖的心肌细胞（CMs）会经历显著的DNA复制压力，这被视为哺乳动物衰老过程中组织再生能力下降的重要限制因素。
• 发现BMP信号通路中，特别是BMP7a配体通过Smad依赖性途径在缓解心肌细胞复制压力中的核心作用。
• 证明DNA损伤响应通路对斑马鱼心脏再生关键，抑制ATM和ATR激酶会阻断心肌细胞的增殖和再生。
• 显示斑马鱼心脏再生并非避免复制压力，而是通过BMP信号等机制克服这种压力，为再生能力差异的理解和抗衰老、促再生策略的开发提供了新视角。

研究结果

心肌细胞的γH2ax阳性转化

研究团队在探究心脏再生机制时分析了斑马鱼心脏的转录组，发现与DNA修复相关的基因在受损后7天显著上调，代表心肌细胞增殖的高峰期。多种DNA损伤反应通路的基因在冷冻损伤心脏的7dpi时上调，伤口边缘的心肌细胞是心脏再生的关键细胞，用于更换受损组织。

心肌细胞经历的复制压力

心肌细胞的γH2ax积累显示，在伤口边缘进入细胞周期的心肌细胞确实经历了复制压力。未受伤心脏中，γH2ax阳性心肌细胞比例较低，但在复制压力诱导下，其比例显著提高，进一步证实了此现象与细胞增殖密切相关。

DNA损伤信号传导的必要性

研究还发现，经历复制压力的心肌细胞不会衰老或凋亡，而是继续增殖，表明DNA损伤信号通路对心脏再生是必需的。通过使用ATM和ATR抑制剂，研究者进一步确认了这些激酶在斑马鱼细胞对DNA损伤和复制压力的反应中发挥重要作用。

BMP信号的关键作用

BMP信号在心脏再生过程中发挥了重要作用，其激活能够有效缓解心肌细胞的复制压力。研究显示，过表达BMP配体可以显著降低心肌细胞中γH2ax的阳性比例，进一步支持了BMP信号通过Smad途径在心脏再生中扮演关键角色的观点。

结语

本研究揭示了复制压力作为限制组织再生的关键瓶颈，并发现BMP-Smad信号通路是克服这一瓶颈的重要机制。这为生物医学研究和相关再生治疗策略提供了新的视角和重要启示。作为行业信赖的生物技术服务提供者，金年会金字招牌诚信至上，我们致力于推动斑马鱼及其他生物技术应用，为您提供科学研究与健康美丽相关的CRO服务，欢迎读者垂询！