CD8⁺T细胞的耗竭是抗肿瘤免疫的重要障碍。当前的研究主要关注肿瘤微环境对CD8⁺T细胞的影响，却较少考虑CD8⁺T细胞自身的因素。由于不同肿瘤的微环境存在显著差异，CD8⁺T细胞通常会进入耗竭状态，这表明除了外部环境影响之外，还有可能存在驱动CD8⁺T细胞耗竭的内在机制。因此，筛选出在不同肿瘤类型中普遍存在的CD8⁺T细胞耗竭机制及其潜在驱动因素，将为针对多种肿瘤的联合治疗提供新的可能。

2025年1月13日，清华大学生命学院的江鹏课题组与多个研究团队合作，在《Nature Cancer》期刊上发表了题为“ETV7通过促进CD8⁺T细胞命运向耗竭的转化，限制CD8⁺T细胞抗病毒和抗肿瘤的功能”的研究论文。研究表明，ETV7是一种在人类中普遍存在的转录因子，它在小鼠中缺失，且是推动CD8⁺T细胞耗竭转化的重要因素，广泛存在于多种肿瘤内。临床前的免疫治疗研究显示，靶向ETV7可以显著提高CAR-T细胞在抗实体瘤方面的疗效。

为了识别在临床患者中普遍存在的免疫逃逸关键因素，研究团队使用了来自21种肿瘤患者的单细胞转录组数据和ATAC-seq数据进行多组学分析，并通过功能筛选确认ETV7作为全新调节CD8⁺T细胞终末分化的转录因子。进一步的功能研究发现，ETV7的表达通过促进CD8⁺T细胞的耗竭，抑制其杀伤肿瘤和清除病毒的能力。

机制研究显示，在CD8⁺T细胞的分化过程中，ETV7作为核心调控因子，逐渐增强与耗竭基因（如CTLA4、TOX等七个基因）和记忆基因（如TCF7等四个基因）的结合及转录调控。通过调控这些经典的T细胞耗竭相关基因，ETV7使CD8⁺T细胞的命运从记忆转变为终末耗竭，提示ETV7可能是人CD8⁺T细胞耗竭命运决定的中心调控因子（master regulator）。)

将该研究成果应用于临床前实验的结果表明，在CAR-T治疗实体瘤模型中，抑制ETV7的表达能够显著减少CAR-T细胞耗竭，提高其抗肿瘤效能，为肿瘤免疫治疗提供了新的策略和靶点。

参与该研究的共同第一作者包括清华大学江鹏团队的博士后程洁（现为华中科技大学同济医学院独立PI）、2021级研究生肖一峰以及其他多名研究人员。共同通讯作者包括清华大学生命学院的江鹏副教授、武汉科技大学的祝海川副教授和北京大学的张泽民教授。

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